变应性鼻炎是体外环境因素作用于机体导致异常免疫反应，造成Th1和Th2免疫反应失衡而引发的，以鼻腔粘膜Th2免疫反应为主的变应性炎症反应。选择适当的临床治疗方式，努力恢复Th1免疫反应和Th2免疫反应的平衡状态，是变应性鼻炎治疗的核心目的[1, 2]。在目前的临床一线治疗药物中，皮质类固醇（corticosteroids）对以变应性鼻炎和哮喘为代表的变应性疾病的治疗至关重要[3, 4]。目前临床常用的第二代鼻用皮质类固醇，包括：二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate, BDP）、曲安奈德（Triamcinolone acetonide, TAA）、氟尼缩松（flunisolide, FLU）、布地奈德（budesonide, BUD）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate, FP）和糠酸莫米松（mometasone furoate, MF）等。
皮质类固醇的分子药理机制
皮质类固醇分子是脂溶性的，可穿过靶细胞膜进入细胞浆，与其中的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合，在分子水平发挥药理作用。
1 糖皮质类固醇受体的结构：非活化的GR与分子量约为300kDa的蛋白复合体相结合，后者主要由三部分构成：2个分子量为90kDa的热休克蛋白（90 kDa heat
shock protein，hsp90）和1个分子量为59 kDa的immunophilin蛋白，还包括其它一些抑制性蛋白。Hsp90起陪伴（chaperone）分子作用，阻止没有与皮质类固醇分子结合的GR向细胞核内移动。而当皮质类固醇分子与GR结合后，hsp90等陪伴蛋白即与皮质类固醇－受体复合物分离，暴露GR上的2个核定位信号，使皮质类固醇－受体复合体快速移入细胞核而与DNA结合[3, 4, 5]（图2）。
2 皮质类固醇的分子药理机制（图2）：皮质类固醇－受体复合物进入细胞核后，主要通过三种方式，发挥其分子药理学作用：①与糖皮质类固醇反应元件（glucocorticoid response elements，GRE）结合，直接或间接调节基因转录影响基因转录：每个靶细胞DNA约有10万个基因，其中由皮质类固醇直接调节的基因约有10~100个，间接调控的基因更多。当GR通过与皮质类固醇分子结合而被活化后，GR相互结合形成同源二聚体，皮质类固醇－受体复合物进入细胞核，与DNA非特异性地结合，然后不断移动并识别靶基因，直到找到目标基因启动子内5’端上游的特定序列，即糖皮质类固醇反应元件并与之相结合，随即通过改变靶基因转录的速度，诱导或抑制靶基因的表达[3]。采用这一调节途径的基因包括：核因子kappa-B（nuclear factor kappa-B, NF-κB）的抑制剂I-κB基因、诱导性重金属结合蛋白meitallothionein Ⅱa的基因、具备抗炎作用的细胞因子IL-10等[4]。②与转录因子（transcription factors）结合，影响基因转录：许多参与炎性反应的基因上游的启动子序列中不含GRE，皮质类固醇对其基因转录的调节不是通过第一种方式实现，而是通过直接与影响基因转录的蛋白－转录因子的相互作用而实现的[5]。皮质类固醇－受体复合物与NF-κB和活化蛋白1（activator protein-1, AP-1）等转录因子通过亮氨酸拉链（leucine zipper） 结合。AP-1是肿瘤蛋白Fos和Jun组织的杂二聚体，它与DNA上的特殊位点结合，可调节胶原酶基因的转录，肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）和佛波酯可活化AP-1，从而诱导这一反应，而GR与AP-1结合，使GR和AP-1都不能与DNA结合，从而抑制上述反应。由于AP-1和NF-κB等转录因子在炎性反应和免疫反应相关基因的表达过程中起重要的调节作用，例如：人呼吸道上皮细胞中的ICAM-1、环氧化酶Ⅰ（cyclooxygenase Ⅰ）和诱导性一氧化氮合成酶Ⅱ（induced nitric oxide synthetase, iNOS Ⅱ）等均依靠NF-κB或AP-1激活，当NF-κB和AP-1的转录活性被皮质类固醇－受体复合物下调后，上述炎症前期细胞因子的产量也将下降，从而抑制了炎症反应相关基因的表达[3, 4]。③降低mRNA的稳定性，抑制蛋白合成：GR可增加某些特殊核糖核酸酶的转录，这些核糖核酸酶可分解3’端非翻译区富含富含腺苷/尿嘧啶的mRNA序列，从而降低该mRNA的稳定性，进而抑制蛋白合成。GR通过这一途径，抑制粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）和诱导型环加氧酶（inducible cyclo-oxygenase, COX-2）的合成[3, 4]。
皮质类固醇通过调节基因的转录，增加抗炎基因的转录和减少炎性基因的转录而发挥抗炎作用。前者包括：脂肪肾上腺糖皮质激素1（lipocortin-1）、IL-10、I-κB（NF-κB的抑制剂）、β2肾上腺素受体和IL-1受体拮抗剂等；后者包括：多种细胞因子（如：IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、TNF-α等）、多种趋化因子（如：IL-8、RANTES等）、粘附分子（ICAM-1和选择素E等）、COX-2和iNOS等[5]。由于鼻用皮质类固醇药物在分子水平发挥上述作用需要一定的时间，因此药物通常需要一定的起效时间，最快也要3小时左右[4]。
图2 皮质类固醇分子药理机制示意图。（见原文下载）
综上所述，皮质类固醇－受体复合物进入细胞核后，主要通过三种方式，发挥其分子药理学作用：①与糖皮质类固醇反应元件（GRE）结合，直接或间接调节基因转录影响基因转录；②与NF-κB和AP-1等转录因子结合，影响基因转录；③降低mRNA的稳定性，抑制蛋白合成。
3 皮质类固醇对细胞功能的影响：皮质类固醇对参与炎性反应的多种细胞的功能可产生直接的抑制作用，可有效地减少鼻粘膜中抗原呈递细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞的数量，从而下调炎性反应水平[5,6]。在降低组织中炎性细胞浸润水平的同时[7]，鼻用皮质类固醇还可对鼻腔组织中嗜酸性粒细胞的活化程度产生影响[8]。
另外，多项体外试验表明，皮质类固醇可诱导嗜酸性粒细胞凋亡[9-11]，但临床治疗对嗜酸性粒细胞凋亡的直接诱导作用报告还不一致，Woolley和Davidsson的研究均显示皮质类固醇治疗可诱导组织中嗜酸性粒细胞凋亡[9, 12]，而张罗等采用BUD治疗6～8周（400μg/天），并未发现凋亡的嗜酸性粒细胞显著增多。
Reference:
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2. 张罗、周兵、韩德民等。变应性鼻炎研究进展（二）：药物治疗。耳鼻咽喉－头颈外科，2003，10（6）.
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11. 张罗、韩德民、张伟等. 糖皮质激素诱导鼻息肉中嗜酸性粒细胞凋亡的体内和体外研究. 耳鼻咽喉头颈外科, 2001, 8(5): 296-299.
12. Davidsson, A., T. Anderson, and H.B. Hellquist, Apoptosis and phagocytosis of tissue-dwelling eosinophils in sinonasal polyps. Laryngoscope, 2000. 110(1): p. 111-6
